domingo, 2 de diciembre de 2012

Fisiopatologia de la ictericia

Domingo 2 de diciembre 2012
FISIOPATOLOGÍA

La fisiopatología es el estudio de los procesos patológicos , físicos y químicos que tienen lugar en los organismos vivos durante la realización de sus funciones vitales. Estudia los mecanismos de producción de las enfermedades en relación a los niveles molecular, subcelular, celular, tisular, orgánico y sistémico o funcional.
La fisiopatología está muy relacionada con la anatomía, biología molecular, bioquímica, biología celular, genética, fisiología, inmunología, farmacología y ciencias morfológicas. La fisiopatología desprende de la Fisiología (ciencia biológica que tiene por objeto el estudio de la dinámica de los cuerpos organizados). Por ende, la Fisiopatología se constituye en una disciplina en proporcionar las bases científicas de la práctica médica. Además, constituye un puente entre las disciplinas básicas y clínicas.

FISIOPATOLOGIA DEL SÍNDROME ICTERICO

INTRODUCCION:

 La ictericia es la coloración amarillenta de los tejidos por depósito de la bilirrubina. Se produce   cuando hay hiperbilirrubinemia sérica  y representa un signo de hepatopatia o con menos frecuencia un proceso hemolítico. Las escleróticas  por su afinidad debido a su riqueza en elastina permiten detección rápida, indica bilirrubina sérica por lo menos de 3mm/dl, y cuando la ictericia es de larga evolución la piel toma un color verde por transformación de bilirrubina en biliverdina  por oxidación.
Como diagnostico diferencial se menciona la carotenodermia que es por ingesta en exceso de verduras y frutas  que a diferencia de la ictericia no tiñe las  escleróticas, pero si la piel.
Un signo sensible de la hiperbilirrubinemia es el color oscuro de la orina, debido a excreción de bilirrubina conjugada por el riñón, la orina tiene color del te o de cola, esta hiperbilirrubinemia indica la existencia de una hepatopatia.
Los niveles de bilirrubina sérica se elevan cuando existe  un desequilibrio  entre la formación  y la eliminación de la bilirrubina.

SÍNTESIS Y METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA.
En el metabolismo hepático de la bilirrubina hay tres pasos básicos: captación, conjugación y excreción. Antes de la conjugación, la bilirrubina se conoce  como bilirrubina no conjugada o indirecta y una vez conjugada es bilirrubina conjugada o directa.
La bilirrubina es un pigmento, de produce durante la degradación de grupo hem (ferroprotoporfirina). Alrededor de 80% 300mg de bilirrubina se forma por día por degradación de la hemoglobina de hematíes cuya vida es de 120 días. El resto proviene de destrucción prematura de células eritroides de la medula ósea y de recambio de mioglobina y citocromo de los tejidos.
Al liberarse el hem de la respectiva proteína, el hierro es reciclado y el anillo tetrapirrólico se abre de forma lineal, para ser convertido en biliverdina (por medio de la enzima hem oxigenasa). Ésta es rápidamente transformada en bilirrubina, por medio de la biliverdina reductasa. Todo esto sucede en el sistema retículo endotelial extrahepático, principalmente el bazo y la médula ósea  Un 70-80% de la Bilirrubina proviene de la Hb de los eritrocitos senescentes, mientras que un 20-30% de la misma tiene su origen en proteínas diferentes a la Hb, que contienen grupo hem (principalmente en hígado: citocromo oxidasas y catalasas). En condiciones normales, la contribución de la mioglobina a la formación de Bilirubina es casi nula.
La Br es una sustancia lipofílica y potencialmente tóxica. Requiere de un proceso de conjugación a formas hidrosolubles para ser eliminada. Se encuentra en el plasma en equilibrio entre la forma libre y la unida estrechamente a la albúmina. De esta última forma llega al sinusoide hepático por medio de la doble circulación hepática (arterial y portal) se libera de la albúmina e ingresa al hepatocito (por su membrana basolateral) por medio de un transportador de membrana específico y posteriormente es transportada al retículo endoplásmico por los ligandos (proteínas ligadoras específicas de la Bilirubina y de algunas otras sustancias) . En el retículo endoplásmico, es conjugada con uridina difosfato (UDP) y ácido glucurónico por medio de una enzima fundamental en el proceso llamada UDP- glucuronil transferasa, para formar un 80% de diglucurónidos de Br y un 20% de monoglucurónidos de Bilirubina. Menos del 1% de Br en la bilis se encuentra en forma no conjugada. Luego, la Br conjugada (hidrosoluble) viaja hasta la membrana apical y a través de un transportador activo iónico (bomba ATPasa), es secretada al canalículo biliar para mezclarse con el resto de las sustancias que constituirán la bilis.
Una vez en el intestino, la  Bilirubina conjugada es desconjugada por la flora bacteriana en el íleon terminal y en el colon, para formar pigmentos incoloros (urobilinógenos). El 80% de los urobilinógenos, siguen su trayecto intestinal y se denominan estercobilinógenos –que también son incoloros. Una parte de estos últimos se oxidan para formar el pigmento que le da el color típico a las heces: estercobilina. El 20% de los urobilinógenos se reabsorbe al plasma, donde una fracción vuelve al hígado y recircula en la bilis; la otra se excreta en orina, donde una parte, también es oxidada a urobilinas.



EVALUACION DE LA ICTERICIA

La bilirrubina del suero es el resultado de equilibrio entre el paso a la sangre de la bilirrubina recién formada y la eliminación de este pigmento por el sistema hepatobiliar
La hiperbilirrubinemia puede deberse a:
  1. Formación excesiva de bilirrubina no conjugada.
  2. Disminución de captación, conjugación o eliminación de la bilirrubina.
  3. Regurgitación de bilirrubina conjugada o no conjugada por hepatocitos  o conductos biliares lesionados.
El aumento de bilirrubina  no conjugada en l suero puede deberse a sobreproducción, déficit de captación  o falta de conjugación. La bilirrubina conjugada se eleva cuando disminuye su eliminación  a conductos biliares o si hay fuga retrograda del pigmento.

Causas de la ictericia
I. Hiperbilirrubinemia de predominio indirecto
A. Sobreproducción
Hay varias entidades que pueden producir un aumento de la producción de bilirrubina. En general, corresponden a trastornos de enfoque hematológico, a saber: la hemólisis, la eritropoyesis ineficaz, la reabsorción de grandes hematomas y las transfusiones masivas. Rara vez sobrepasan los 5 mg/dl de Br sérica total. En todos estos pacientes, las pruebas bioquímicas hepáticas, suelen estar dentro de límites normales y la fracción de Br que se eleva de manera predominante es la indirecta.
B. Captación defectuosa
Aunque infrecuente, la captación defectuosa de Br es una causa de hiperbilirrubinemia de predominio indirecto. El agente más comúnmente relacionado con la inhibición competitiva de Br a nivel del transportador de membrana del hepatocito, es la rifampicina. El síndrome de Gilbert también tiene un componente menor de captación defectuosa a nivel de la membrana del hepatocito
C. Conjugación disminuida
Las enfermedades que cursan con una disminución en la conjugación de bilirrubina se pueden agrupar en:
1. Ictericias del recién nacido
a. Cligler-Najjar I: Carece la enzima glucoronil transferasa en recién nacidos intenso encefalopatía bilirrubibinica, muerte.
b. Cligler-Najjar II: disminuye la actividad glucoronil tranferasa, en adulto, no grave, más frecuente

2. Ictericias familiares no hemolíticas
a. Síndrome de Gilbert: deficiencia de la enzima glucoronil transferasa
En todas estas entidades, el defecto genéticamente determinado, está en la actividad de la UGT-1 (UDP-glucuronil transferasa), pero lo que varía es el grado de disminución de dicha actividad. En el se muestran las características más importantes de las tres entidades.
El síndrome de Gilbert es más frecuente en adultos, y se presenta en aproximadamente en el 10-12% de la población blanca Es un síndrome y no una enfermedad.
El estrés físico o emocional, la deshidratación y el ayuno suelen evidenciar el trastorno al elevar la cifra de Br sérica y hacer la ictericia visible. La "prueba de ayuno" sirve para confirmar el diagnóstico de síndrome de Gilbert. El paciente es sometido a una dieta de no más de 100 g de carbohidratos por día por 48 horas. Si la cifra de Br se duplica en ese lapso la prueba es positiva. Con frecuencia se detecta de forma incidental, en pruebas de laboratorio realizadas por otra razón.
II. Hiperbilirrubinemia de predominio directo
Dentro de las entidades con aumento principal de la fracción directa de la Br (o para efectos prácticos, conjugada), virtualmente todas son colestasis4 en su comportamiento fisiopatológico, aún cuando el daño sea predominantemente hepatocelular, o no exista obstrucción mecánica. Sin embargo, para ordenar el aborde y manejo, se pueden clasificar como se muestra en el
A) Trastornos hereditarios de la excreción de bilirrubina
Tanto en el síndrome de Dubin-Johnson como en el de Rotor, aumenta el nivel de Br sérica a < 7 mg/dl, con un franco predominio de la fracción directa. Ambas entidades se deben a un trastorno en el almacenamiento y/o la excreción de la bilirrubina conjugada. Ambas son poco frecuentes y de herencia autosómica recesiva. Se diferencian por el hecho de que en el Dubin-Johnson se acumula melanina (un pigmento oscuro) en los hepatocitos, lo cual le da al hígado un color negruzco. Ambas tienen función hepática normal y un buen pronóstico. No requieren tratamiento
B) Colestasis intrahepática
Son múltiples las enfermedades hepáticas que cursan con colestasis intrahepática, y va más allá del propósito de esta monografía, detallar a fondo cada una de ellas. Sin embargo, es útil ubicarlas en grandes grupos.  
C) Colestasis extrahepática (siempre con obstrucción mecánica al paso de la bilis)
En este grupo se encuentran las enfermedades que obstruyen el flujo de la bilis, en las vías biliares extra hepáticas, sea intrínseca o extrínsecamente produce coluria y acolia. Generalmente los pacientes con ictericia obstructiva tienen coloración amarillento verdoso además hay prurito debido a que la bilirrubina se fija en la grasa de los tejidos.
Diferencia de bilirrubina  no conjugada y bilirrubina conjugada

Bilirrubina no conjugada
Bilirrubina conjugada
hidrosolubilidad
no
si
Afinidad por lípidos
si
no
Excreción renal
No
Si
Reacción Vander Bergh
indirecta
directa
Unión a albumina plasmática
+++
+



Anamnesis y examen físico
Tal y como se resume, la historia clínica, es el primer paso en el abordaje de un paciente ictérico y quizás el más importante, pues esto orientará sobre el cuadro en general y dictará los exámenes de laboratorio y gabinete pertinentes por escoger Es aquí donde deberá recopilarse toda la información clínica pertinente. Deberá investigarse lo siguiente:
1. Antecedentes: edad; historia familiar de enfermedad hepática; comorbilidad (antecedentes patológicos); exposición a toxinas (accidental o intencional), historia de medicamentos de uso común o esporádico; antecedentes quirúrgicos y uso de anestésicos; exposición a agentes infecciosos; uso de drogas ilícitas intravenosas.
2. Síntomas: dolor abdominal; fiebre; tiempo de evolución de la ictericia; pérdida de peso; coluria y acolia
3. Signos: datos de hepatopatía crónica; exploración abdominal (dolor, masas, líquido); estado del sensorio (encefalopatía); cicatrices abdominales; Ascitis.
Pruebas de laboratorio
La fosfatasa alcalina (FA) y la gamaglutamil transpeptidasa (GGT), son marcadores de excreción biliar y suelen estar aumentados de forma significativa en los procesos colestásicos en general. Aunque la FA puede elevarse por otras causas no relacionadas con hepatopatías, la GGT es casi exclusiva del hígado y confirma el origen hepático o no de la FA
Las aminotransferasas o transaminasas (alanino aminotransferasa o ALT y la aspartato aminotransferasa o AST) son enzimas hepatocelulares que se elevan en casi todos los trastornos de necrosis hepatocelular de forma temprana (es generalmente el primer marcador de alteración hepatobiliar). Sin embargo, su aumento refleja daño celular directo (inflamación o necrosis). La AST es tanto citosólica como mitocondrial y se encuentra además en el músculo esquelético y en el miocardio. La ALT que es exclusivamente citosólica, es prácticamente específica del hígado
Las proteínas séricas (especialmente la albúmina), y las pruebas de coagulación (especialmente el tiempo de protrombina o TP), se han catalogado tradicionalmente como pruebas de síntesis hepática
La albúmina es sintetizada en el hígado, pero su disminución en plasma puede deberse a muchos factores extrahepáticos, principalmente pérdidas renales y poca ingesta proteica. Al tener una vida media de aproximadamente 20 días, es útil para valorar severidad y pronóstico de enfermedades hepáticas crónicas Las globulinas suelen estar aumentadas en la enfermedad hepática crónica y el patrón de elevación puede sugerir la etiología: hepatitis por autoinmunidad inmunoglobulina G, cirrosis biliar primaria Inmunoglobulina M, enfermedad hepática alcohólica Inmunoglobulina A
El TP es dependiente de la actividad de los factores vitamina K dependientes (I, II, V, VII, X), y es un marcador muy sensible en las enfermedades hepáticas agudas y de valor pronóstico significativo Puede verse aumentado en las enfermedades que afectan la capacidad de síntesis del hígado o en la deficiencia de vitamina K. La prueba de vitamina K es útil para diferenciar entre ambas etiologías: la administración parenteral de vitamina K mejora el TP en las ictericias por obstrucción mecánica con deficiencia de la misma, por mala reabsorción a nivel de la circulación entero hepática; no así cuando la función de síntesis del hígado está alterada.
El hemograma puede ser de utilidad, para determinar si el origen de la ictericia es hematológico (hemólisis). Puede también poner en evidencia un proceso infeccioso agudo (leucocitosis o leucopenia), o entre otras más, sugerir hiperesplenismo (bi o pancitopenia)
Serología, carga viral y genotipage
La serología viral puede aclarar la etiología de una enfermedad hepática aguda o crónica y es vital para el algoritmo diagnóstico, tal y como se presenta en este modelo de trabajo. Actualmente en nuestro medio se dispone de serología, para los virus hepatotróficos productores de hepatitis A, B, C, D, E, CMV y mononucleosis infecciosa. En el caso del virus de la hepatitis C, son de particular interés las determinaciones de carga viral, y la determinación del genotipo viral.
Pruebas inmunológicas y marcadores tumorales
Al igual que la serología viral, la carga viral de algunos virus, su genotipo, y los marcadores específicos de tipo inmunológico, pueden orientar respecto del origen y la severidad de una enfermedad hepatobiliar determinada. Se utilizan el factor antinúcleo y los anticuerpos antimúsculo liso para sustentar una hepatopatía por autoinmunidad y los anticuerpos anti- mitocondria para confirmar una cirrosis biliar primaria. También complementan la inmunoelectroforesis de proteínas, el complemento sérico, el anti ADN de doble cadena, el factor reumatoide, el antígeno hígado riñón, la alfa fetoproteína, el antígeno carcino embriónico, el CA 19-9 y el CA 125.
Otras pruebas
Existen otras pruebas mucho más específicas para enfermedades determinadas. Por ejemplo la céruloplasmina, el cobre sérico y la cupruria de 24 horas para la enfermedad de Wilson; los índices férricos y la transferrina para la hemocromatosis y el nivel de alfa-1-globulina para la deficiencia de dicha enzima . También existe la posibilidad de hacer genotipo para la deficiencia de alfa-1- antitripsina.
Estudios de imágenes (directos e indirectos)
En los últimos 20 años, los estudios radiológicos y de imágenes, se han desarrollado de forma extraordinaria. Existen varios estudios de imágenes indirectas (tomografía axial computadorizada, ecografía) y directas (colangiopan-creatografía retrógrada endoscópica, CPRE y colangiografía transhepática percutánea, CTP), cuya utilidad en pacientes ictéricos es la de poder valorar la integridad o no de la vía bilio pancreática, determinar la presencia de lesiones espacio ocupantes intra y extra hepáticas, pancreáticas y ofrecer la posibilidad de realizar variados procedimientos terapéuticos. Todos estos procedimientos, tienen ventajas y desventajas. En el Cuadro se presenta una comparación entre las técnicas de imagen usadas en nuestro medio. La disponibilidad de los métodos, y la experiencia personal en cada centro, en mucho determinada por la capacidad dependiente de operador, definirá, en la mayoría de los casos, el protocolo por seguir, definiéndose así cuál o cuáles estudios de imágenes y en qué secuencia, se van a llevar a cabo
Estudios endoscópicos de tamisaje
El estudio de endoscopía alta de choque (esófago gastro duodenoscopía), no es el más útil en la determinación etiológica de la ictericia, pero puede evidenciar datos de hipertensión portal (várices gastro-esofágicas y/o gastropatía de la hipertensión portal), que sugieren fuertemente el diagnóstico de una hepatopatía crónica.
Biopsia hepática
La biopsia hepática es el estándar de oro diagnóstico en prácticamente todas las hepatopatías (con algunas excepciones en las que no es necesaria). Revela información sobre la arquitectura lobulillar y celular, la carga de hierro y cobre, la integridad de los conductillos biliares y la presencia de fibrosis, inflamación, infiltración y mitosis, entre muchos otros aspectos. Tiene una tasa baja de complicaciones, morbilidad < 0.5% (sangrado, perforación, biliperitoneo) y mortalidad < 0.1%




AUTOEVALUACIÓN:

¿Qué es la ictericia?

¿Las escleróticas permiten detección rápida de la ictericia debido a que?

¿Describa el metabolismo de la bilirrubina?

¿Cuáles son las causas  de ictericia de acuerdo al lugar de alteración y porque?

¿Describa la enfermedad de Gilbert?

¿Qué es el síndrome de Cliger Najjar tipo 1 y tipo 2?

¿Diferencia  de bilirrubina no conjugada y conjugada?

¿Describa la ictericia posthepatica?


Las pruebas enzimáticos ALT, AST y fosfatasa alcalina  distinguen  lesiones hepatocelulares de  procesos  colestasicos.

                                          Falso                                       Verdadero



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Enlaces o links a páginas fundamentadas

Acta méd. costarric v.47 n.1 San José ene. 2005
Fisiopatología clínica Hinojosa- 2004.
MEDICINA INTERNA Harrison 17º.Ed. 2011

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